Iisalmen lyseolla on rikas historia.
Koulu perustettiin yksityisenä oppikouluna 1896. Perustaminen oli osa laajempaa liikettä, jonka tavoitteena oli tarjota korkeampaa koulutusta myös pienemmillä paikkakunnilla.
Toiminta alkoi vuokratiloissa Kirkkopuistonkadun ja Louhenkadun risteyksessä sijainneessa talossa. Opetuksesta vastasi opettajatar Tilda Mikkola. Käyttäytymisestä koulussa oli selkeät ohjeet.
Ensimmäisen vuoden jälkeen koulu siirtyi leskirouva Wilhelmiina Hiltusen taloon Riistakadun ja Satamakadun kulmaukseen. Oppilasmäärän kasvaessa koulun käyttöön vuokrattiin viisi huonetta.
Koululle valmistui oma koulurakennus Pohjolankadun varteen 1899. Nykyisin rakennus tunnetaan Raatihuoneena.
Varsinainen lukiokoulutus käynnistyi 1904, ja ensimmäiset ylioppilaat valmistuivat 1907. Ylioppilastutkinto oli tuolloin kaksiosaisen. Se alkoi kirjallisilla kokeilla omassa koulussa ja jatkui suullisilla kokeilla Helsingin yliopistolla. Jos kokelas läpäisi suulliset kokeet, hänet julistettiin ylioppilaaksi. Lakitettavia oli ensimmäisenä vuonna seitsemän.
Nykyinen lyseorakennus valmistui Kirkonmäelle 1931.
Toisen maailmansodan aikana koulu joutui sopeutumaan vaikeisiin olosuhteisiin. Monet opettajat ja opiskelijat osallistuivat sotatoimiin, ja koulu toimi sotasairaalana. Poikkeusolojen takia 1940 ja 1942 ei järjestetty ylioppilaskirjoituksia.
Tytöille perustettiin oma Iisalmen tyttölyseo 1949. Tyttölyseo ja lyseo toimivat erillisinä 25 vuotta, kunnes ne yhdistettiin jälleen 1974.
Koulun yhteyteen käynnistettiin 1973 iltalinja, joka tarjosi opetusta ilta-aikaan aikuisille. Iltalinjan nimi muutettiin myöhemmin aikuislinjaksi ja edelleen aikuislukioksi, joka toimi aina vuoteen 2017 saakka, kunnes se lakkautettiin vähäisen opiskelijamäärän vuoksi.
Lyseon läheisyyteen valmistui 2003 Luma-keskus Majakka, jossa sijaitsee nykyään koulun ruokala, auditorio ja luonnontieteen opetustilat.
Iisalmen lyseo on tarjonnut yli sadan vuoden ajan koulutusta ja sivistystä alueensa nuorille. Koulu on sopeutunut ja kehittynyt yhteiskunnan muutosten mukana, säilyttäen samalla vahvat perinteensä ja sitoutumisensa laadukkaaseen opetukseen. Koulu on edelleen tärkeä osa Iisalmen ja sitä ympäröivän alueen koulutustarjontaa.
Iisalmen lyseosta on valmistunut vuosien saatossa yli 8 500 ylioppilasta.
Koulun nimi on muuttunut useita kertoja:
- Iisalmen reaali- ja porvarikoulu 1896-1906
- Iisalmen suomalainen yhteiskoulu 1906-1913
- Iisalmen alkeiskoulu ja sen jatkoluokat 1913-1914
- Iisalmen keskikoulu ja sen jatkoluokat 1914-1927
- Iisalmen yhteislyseo 1927-1949
- Iisalmen lyseo 1949-1970
- Iisalmen yhteislyseo 1970-1974
- Iisalmen lukio 1974-2000
- Iisalmen lyseo 2000-